對于基因毒性雜質分析試驗，超的有機物含量要達到很低的水平，這樣才能避免水中的有機物對ppb級LC-MS分析結果的影響。為了保證水質始終達到要求，選擇一款帶有TOC在線檢測功能的超尤為重要。

　　01 基因毒性雜質是什么 ?

　　基因毒性雜質(Genotoxic impurities， GTIs)是指能直接或間接損傷細胞DNA，產生致突變和致癌的物質，在新藥合成，原料純化，倉儲運輸等過程中都可能產生。因其毒性較強，很低濃度即可造成人體遺傳物質的損傷，導致基因突變甚至可能促使腫瘤發生，在用藥安全性方面一直備受關注。

　　近年來，不少上市藥品被發現含有痕量基因毒性雜質殘留而被召回。國內外醫藥企業及監管機構都在強化藥物中基因毒性雜質的檢測和控制。各國的法規機構如ICH、FDA、EMEA、USP、NMPA機構等都對基因毒性雜質控制發布相關指導原則，中國2020版藥典也新增了《遺傳毒性雜質控制指導原則》，旨在為藥物中基因毒性雜質的控制提供技術指導。

　　基因毒性雜質的控制和檢測已經是越來越多的藥企在新藥研發過程中關注的重點問題之一。

　　02 基因毒性雜質分析檢測

　　分析基因毒性雜質挑戰性高，一些大的儀器廠商，Waters，安捷倫等分析儀器供應商都為基因毒性雜質的分析提供了專門的解決方案。

　　分析的挑戰來自于哪里呢 ?

　　· 樣品的基質復雜，需要合適的前處理方法進行分離純化。

　　· 雜質含量很低，基質/輔料干擾大，對分析儀器的靈敏度、特異性要求高。

　　· 因雜質的穩定性、揮發性等物理性質不同，需要選擇不同的檢測方法和分析儀器。

　　· 因藥品的服藥期長短不同，雜質的控制閾值不同，需要開發擁有多種檢測限的分析方法，使用不同靈敏度的儀器。

　　隨著分析技術的不斷進步和分析方法的不斷優化，對于基因毒性雜質檢測的靈敏度要求越來越高。以前，分析基因毒性雜質，將 HPLC (配有 UV/Vis 檢測器)及 GC(配有 FID 檢測器)作為常規分析方法。近年來，LC-MS和GC-MS等分析方法正在被越來越多的使用，檢測限一般在ppb級，以獲得更高的靈敏度和特異性。

　　03 選擇機的要點來了~~ 劃重點

　　通常，分析儀器的廠商會建議用戶在基因毒性雜質檢測中，試品、對照品等溶液的配置時，要配套使用超純水設備。在選擇時，除了要求水質電阻率達到18.2兆歐外，特別要注意的還有超純水中總有機物(TOC)這個指標。

　　為什么要強調TOC這個指標 ?

　　· 有機物可能會干擾色譜圖，導致基線漂移或者出現雜峰。

　　· 有機物可能會阻塞色譜柱，降低檢測的靈敏度。

　　理論上，基因毒性雜質檢測應使用無有機物的超純水。受純化技術的限制，現實中這是無法達到的，只能使用有機物含量盡可能低的超純水，即超純水的 TOC 值越低越理想。市場上，不是所有品牌的超純水機都能做到極低的 TOC 水平，這個與對純化技術的認知、系統的設計、水機的每個細節部分、材料的選擇標準都有關系，水機一些“隱藏的角落"對產水TOC值的高低影響很大。